引言

• 5q脊髓性肌萎缩症（SMA - 5q）定义与遗传特征
  • 常染色体隐性遗传病，由SMN1基因突变引起
  • 全球发病率约1/10,000活产儿
  • SMN1基因携带者频率因人群而异，为1/38 - 1/72
• 发病机制
  • 约96%患者由SMN1外显子7和8纯合缺失致病，部分仅外显子7缺失
  • 约4%患者一个等位基因缺失，另一个等位基因突变
  • SMN2与SMN1仅外显子7有单核苷酸变异，多数转录本丢失外显子7，仅产生10% - 20%功能性SMN蛋白
  • SMN2拷贝数与临床表型严重程度负相关

方法

• 专家团队：巴西神经肌肉疾病专家，均有SMA - 5q诊治经验
• 确定主题：遗传诊断、疾病修正疗法、患者随访、遗传咨询
• 文献检索：2010 - 2023年，Medline、Scopus、Web of Science、Cochrane Library
• 筛选文献：排除病例报告、叙述性综述、专家意见
• 达成共识：改良德尔菲法，80%以上专家同意则共识有效

结果

5q脊髓性肌萎缩症的遗传诊断

• 诊断依据：检测SMN1双等位基因致病变异
• 检测方法
  • 定量PCR或多重连接依赖探针扩增检测SMN1缺失
  • 下一代测序检测SMN1缺失
  • 标准PCR加酶切无法定量SMN2拷贝数或检测复合杂合状态
  • 基因靶向微阵列对疑似病例无帮助
• 特殊情况处理
  • 单等位基因缺失，进一步检测另一个等位基因点突变
  • 近亲婚配子代患者，考虑SMN1测序
  • 评估SMN2拷贝数
• 辅助检查：典型表型或早发患者一般无需额外检查；非典型患者，可做神经传导研究、针极肌电图、肌肉活检、检测血清肌酸激酶水平

5q脊髓性肌萎缩症的治疗

诺西那生钠治疗

• 作用机制：反义寡核苷酸，增加SMN2外显子7包含，产生更多功能性SMN蛋白
• 给药方式：鞘内注射
• 治疗方案：初始负荷期2个月内4次给药，后续每4个月维持剂量
• 疗效
  • 对症状前及1、2、3型患者有效
  • 1型婴儿患者延长生存、改善运动功能
  • 对0、4型患者有效性和安全性数据有限
• 不良反应：总体不良反应率83.51%，严重不良反应率33.04%，常见发热、上呼吸道感染、肺炎
• 禁忌证：有反复鞘内注射风险患者，如颅内高压、脑积水、脊柱裂
• 特殊情况
  • 严重脊柱侧弯或脊柱手术史患者，由经验丰富医生操作，必要时辅助影像学检查
  • 定期监测不良反应，每6个月监测尿蛋白、血小板、肾功能

利司扑兰治疗

• 作用机制：小分子口服药，选择性修饰SMN2 pre - mRNA剪接，增加功能性SMN蛋白
• 疗效
  • 对症状前及1、2、3型患者有效
  • 对0、4型患者有效性和安全性数据有限
• 不良反应：常见上呼吸道感染，严重不良反应为肺炎、呼吸窘迫
• 实验室监测：每6个月监测尿蛋白、肾功能、血清血小板、肝酶

基因替代疗法（阿伐糖苷酶α/奥诺生基因阿贝帕沃韦克）

• 作用机制：基于腺相关病毒9载体，携带功能性SMN1基因，静脉给药
• 疗效
  • 对症状前及1型（≤6个月）患者有效
  • 对1、2型（≤24个月，体重≤13.5kg）患者有效
• 监管批准情况
  • 美国：FDA批准用于治疗2岁以下SMA - 5q儿童
  • 欧洲：EMA批准用于双等位SMN1基因突变、临床诊断为1型SMA且体重达21kg的儿童，或SMN2拷贝数达3个的儿童
  • 巴西：ANVISA批准用于2岁以下、SMN2拷贝数达3个的婴儿
• 临床试验
  • START研究：评估2个SMN2拷贝的1型SMA患者安全性和有效性，高剂量组多数患者可独立坐和进食
  • STR1VE - EU和STR1VE - US研究：证实6月龄前给药对1型SMA患者有效，多数患者存活且无需机械通气
• 真实世界研究
  • 确认基因替代疗法在更广泛年龄和SMN2拷贝数患者中的疗效
  • 评估对曾接受其他疗法患者的应用情况
• 症状前SMA - 5q基因替代疗法治疗
  • SPR1NT（CL - 304）研究：针对≤6周龄症状前SMA - 5q儿童，2或3个SMN2拷贝患者运动功能均有显著改善
  • 真实世界研究：早期治疗使症状前婴儿发育显著进步，达到预期运动里程碑
  • 成本效益研究：新生儿筛查结合早期基因替代疗法长期可降低成本或在成本效益阈值内
• 安全性
  • 临床前研究：全身给药有心脏和肝脏影响，鞘内给药影响背根神经节神经元
  • 人体研究：超10%出现治疗相关严重不良事件，常见肝功能异常和发热，还有罕见严重不良事件
  • 治疗前检测抗AAV9抗体，抗体滴度＞1:50禁忌使用
  • 联合皮质类固醇治疗，降低免疫反应风险
  • 定期实验室监测，包括血常规、凝血功能、肾功能、转氨酶、肌钙蛋白
  • 转氨酶持续异常，进一步检查，延长皮质类固醇治疗
  • 转氨酶升高且对皮质类固醇治疗反应不佳患者，由肝病专家评估
  • 医院环境给药，患者临床稳定，感染患者推迟治疗
• AAV9滴度测量：患者AAV9抗体滴度应低于阈值（通常≤1:50），部分患者滴度可能变化后仍可治疗
• 前景研究
  • STRONG研究：评估鞘内单剂量治疗非行走SMA - 5q患者安全性和有效性，部分患者有改善
  • 后续研究：开展随机多中心对照试验探索低鞘内剂量在2 - 18岁患者中的应用

SMA - 5q药物治疗患者随访

• 随访重要性：主动管理和评估药物反应，多学科护理结合新疗法优化生活质量和功能
• 随访内容：监测运动、呼吸、球部功能和营养状况，使用临床量表评估治疗反应
• 随访间隔：1型患者平均每3 - 6个月，2型和3型患者平均每6个月
• 停药和换药标准：不同类型患者有不同停药和换药标准，巴西有政府技术协议规定

治疗疗效的真实世界评估

• 评估领域：运动功能、运动里程碑、呼吸功能、球部功能和营养数据
• 评估工具：不同年龄和功能使用不同量表，如HINE、6MWT、RULM等
• 呼吸评估：治疗有效表现为减少通气需求和肺部感染，疾病进展有相应指标
• 球部功能评估：通过鼻胃管或胃造口、视频荧光吞咽研究等评估
• 疲劳评估：有不同疲劳评估工具，但缺乏特定评估方案

联合或序贯治疗

• 目前无证据表明联合或序贯治疗对SMA - 5q患者有临床益处，相关影响在评估中

遗传咨询

• 咨询对象：患者父母、近亲、成年患者潜在伴侣
• 咨询内容：告知遗传基础、复发风险，提供检测选项，检测方法有MLPA和基因测序
• 特殊情况：父母一方有2个完整SMN1基因的三种可能解释及应对

讨论

• 治疗现状：巴西SUS为特定患者提供nusinersen、risdiplam和奥诺生基因阿贝帕沃韦克治疗
• 治疗建议：尽早治疗，密切监测不良反应和疗效，不推荐联合治疗，根据年龄有不同治疗预期
• 重要强调：个体化治疗，定期监测评估，新生儿筛查可改善预后